Bamlanivimabe, o primeiro medicamento específico contra Covid-19

A agência reguladora de medicamentos dos EUA, FDA (Food and Drug Administration), acaba de emitir uma Autorização de Uso de Emergência (EUA) para o tratamento de Covid-19 de intensidade leve a moderada em pacientes adultos e pediátricos que não foram hospitalizados. A terapia, ainda em investigação, é baseada em anticorpos monoclonais e atende pelo nome de bamlanivimabe.

Esse agente terapêutico, desenvolvido pela farmacêutica Eli Lilly, é um anticorpo monoclonal semelhante aos que faziam parte do coquetel de medicamentos para Covid-19 que foi administrado a Donald Trump.

O que são anticorpos monoclonais?

Em geral, os anticorpos são grandes proteínas que compõem o sistema imunológico necessário para identificar e neutralizar objetos estranhos ao corpo, como bactérias e vírus.

No caso específico dos anticorpos monoclonais (mAbs, anticorpos monoclonais), são glicoproteínas produzidas pelo clone de uma célula híbrida (criada a partir da fusão de uma única célula-tronco do sistema imunológico com uma célula plasmática tumoral) e projetado para atacar um antígeno específico.

Sua produção é baseada no estabelecimento de linfócitos B imortais modificados para produzir uma imunoglobulina específica. Dependendo do nível de pureza da imunoglobulina, ela pode ser totalmente murina, quimérica, humanizada ou totalmente humana.

Os anticorpos monoclonais são cuidadosamente selecionados e direcionados contra uma molécula específica que desempenha um papel fundamental no processo de uma doença, e são frequentemente usados ​​para tratar certas doenças, como câncer ou artrite reumatóide.

E os anticorpos neutralizantes?

Os anticorpos neutralizantes são uma das possíveis defesas do sistema imunológico contra infecções.

Esses anticorpos permitem neutralizar e eliminar o efeito dos microrganismos invasores, e sua atividade é desencadeada, por exemplo, por proteínas localizadas na superfície dos vírus, às quais se ligam para “bloquear” a infecção.

Nesse sentido, a comunidade científica há muito vem estudando se a resposta defensiva por meio de anticorpos neutralizantes pode induzir imunidade eficaz e duradoura. E, mais especificamente, está investigando se os anticorpos gerados por pacientes que estiveram em contato com o coronavírus SARS-CoV-2 poderiam ser usados ​​como base para novos tratamentos para Covid-19.

No entanto, embora os anticorpos neutralizantes sejam gerados quando uma pessoa sofre uma infecção e eles parecem desempenhar um papel importante na resposta imune, seu papel específico nas engrenagens da Covid-19 não está totalmente elucidado.

Estudos realizados até agora com o vírus SARS-CoV-2 indicam que os anticorpos neutralizantes aparecem cerca de duas semanas após o início da infecção, e que seu pico máximo de atividade seria entre as semanas 4 e 6. Mas ainda existem muitas incógnitas: não foi confirmado se todos os pacientes infectados geram anticorpos neutralizantes; quais fatores determinam sua aparência e atividade (idade do paciente, gravidade da infecção). Nem se seus níveis de neutralização são sempre suficientes para conferir proteção, uma vez que esses níveis são altamente variáveis ​​e não são detectados em 10-30% dos pacientes.

A entrada do SARS-CoV-2 nas células é iniciada pela interação do domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína viral Spike (S) com a enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2), que atua como um receptor para o vírus na superfície da célula-alvo. Os mAbs neutralizantes mais potentes têm como alvo o RBD, e alguns podem agir simplesmente competindo com o receptor para se ligarem à proteína S.

O que é bamlanivimab?

O bamlanivimab é um anticorpo monoclonal IgG1-kappa humano recombinante neutralizante contra a proteína Spike do vírus SARS-CoV-2 e não é modificado na região Fc.

Este agente é licenciado para o tratamento de pacientes com resultados positivos do teste SARS-CoV-2 que têm 12 anos de idade ou mais e pesam pelo menos 40 kg e que apresentam alto risco de progredir para Covid-19 grave ou hospitalização. Isso inclui os pacientes com 65 anos de idade ou mais, ou que tenham certas condições médicas crônicas. O bamlanivimab é um medicamento que deve ser aplicado por via intravenosa, por isso os pacientes devem ir a um hospital para que seja administrado.

Embora a segurança e a eficácia desta terapia experimental continuem a ser avaliadas, os ensaios clínicos confirmaram que o bamlanivimabe, em comparação com o placebo, reduz as hospitalizações relacionadas a Covid-19 ou as visitas ao pronto-socorro em pacientes com alto risco de progressão da doença, em até 28 dias após o início do tratamento. Por esse motivo, seu uso é recomendado nas fases iniciais da doença, preferencialmente nos primeiros 10 dias após o início dos sintomas da doença.

No entanto, o bamlanivimabe não está autorizado no caso de pacientes hospitalizados por Covid-19 ou que necessitem de oxigenoterapia, uma vez que nenhum benefício significativo do tratamento com este anticorpo monoclonal foi demonstrado em pacientes hospitalizados com Covid-19. E, de fato, mAbs, como bamlanivimabe, podem estar associados a piores desfechos clínicos quando administrados a pacientes com Covid-19 hospitalizados que requerem oxigênio de alto fluxo ou ventilação mecânica.

No que diz respeito ao perfil de segurança, os efeitos adversos dos mAbs, em geral, podem ser agrupados em dois tipos distintos: aqueles derivados da ação do anticorpo, como infecções oportunistas, infecções comuns ou desenvolvimento de fenômenos autoimunes; e aqueles derivados da administração de proteínas: reações anafiláticas, síndrome de liberação de citocinas e desenvolvimento de anticorpos. No caso específico do bamlanivimabe, as reações adversas relatadas com mais frequência ao FDA foram náuseas, tonturas, dor de cabeça, prurido, hipersensibilidade imediata não grave, diarreia e vômitos.

Em conclusão

O bamlanivimab constitui um novo instrumento terapêutico na luta contra a Covid-19 que foi condicionalmente autorizado nos Estados Unidos, sob o título de Emergency Use Authorization, o que implica, como é o caso da Europa, que satisfaz um necessidade médica não atendida, na medida em que o benefício para a saúde pública de sua disponibilidade imediata é maior do que a incerteza derivada dos limitados dados clínicos disponíveis.

No entanto, a empresa farmacêutica responsável pelo desenvolvimento, Eli Lilly, deve se comprometer a fornecer mais dados clínicos para complementar as informações sobre a eficácia e segurança do medicamento, à medida que os resultados dos ensaios clínicos em andamento são obtidos. E somente quando esses dados forem positivos é que seria concedida a autorização completa e definitiva, caso contrário o medicamento teria que ser retirado do mercado.

O bamlanivimab abre uma nova e promissora janela na terapia de Covid-19, portanto, ao contrário de outros medicamentos disponíveis no mercado para outras doenças e que têm demonstrado alguma eficácia nesta patologia (remdesivir, plitidepsina, dexametasona, hidroxicloroquina, etc.), este é o primeiro medicamento especificamente desenvolvido e autorizado para o tratamento de pacientes de Covid-19.

A batalha final contra o vírus começou.

Francisco López-Muñoz é professor Associado de Farmacologia e Vice-Reitor de Pesquisa e Ciência da Universidade Camilo José Cela

José Antonio Guerra Guirao é professor de Farmacologia e Toxicologia. Faculdade de farmácia da Universidade Complutense de Madrid.

Traduzido por Cezar Xavier